二甲双胍思必民众齐照旧很老到了，手脚2型糖尿病休养鸿沟当之无愧的「常青树」，恒久稳坐降糖药界的C位。

一直以来，学界渊博以为，二甲双胍的降糖作用主要来自肝脏。其经典机制是扼制肝脏糖异生，也便是减少肝脏自行制造，从而匡助放胆水平。

相关词，事实上，成例口服二甲双胍后，肠说念内的药物浓度可达到血浆的300倍，以及肝脏的10-100倍。而且在糖耐量极度和新发2型糖尿病患者中，二甲双胍不仅莫得缩短内源性肝糖生成，致使还升高了肝糖生成。

这就耐东说念主寻味了。若是扼制肝脏产糖是二甲双胍证实降糖作用的核神思制，那为什么药物会大量富集于肠说念？又为安在肝糖生成并未较着下落，致使有所升高的情况下，依然大约剖析证实降糖作用？

难不行，二甲双胍降糖的要津，不在肝脏？

近期，来自好意思国西北大学的臆测团队发表于Nature Metabolism的一项臆测就狠狠挑战了“二甲双胍的降糖作用主要来自肝脏”的经典表面。这项臆测发现，二甲双胍大约特异性扼制肠说念上皮细胞中的线粒体复合体Ⅰ，将肠说念调遣为一个抓续耗尽葡萄糖的「代谢池」，从而显赫缩短餐后血糖水平。

DOI：10.1038/s42255-026-01530-y

臆测东说念主员最初分析了大量服用二甲双胍的东说念主群数据，遵守发现，在悉数代谢物中，瓜氨酸的水平下落得最较着。而肠说念是东说念主体唯独大约在外周合成瓜氨酸的器官，而况瓜氨酸的合成进程高度依赖线粒体提供的ATP。

也便是说，二甲双胍很可能通过损伤小肠线粒体的功能，使线粒体“无力”合成瓜氨酸，从而显赫缩短了血液中瓜氨酸水平。

二甲双胍通过扼制肠说念上皮线粒体复合体I，下调肠说念瓜氨酸合成，缩短机体轮回瓜氨酸水平

顺着这条印迹，臆测东说念主员精确锁定了线粒体复合体I。他们在雄性小鼠的肠说念上皮细胞中转入了一个来自酵母的“外挂”基因NDI1（Vil‑Cre:NDI1小鼠）。这种基因编码的卵白，极度于给线粒体呼吸链装了一条“备用通说念”。

若是说复合体I是“正门”，NDI1便是旁边的“边门”。正常情况下，葡萄糖要氧化供能，6686体育官方网站入口电子必须通过复合体I这扇“正门”。二甲双胍的作用，刚巧便是死死堵住这扇“正门”。 但那些经过改良的Vil‑Cre:NDI1小鼠（肠说念上皮细胞特异性抒发NDI1），即便正门被堵死，电子依然能通过NDI1这一“边门”暗暗溜进去，让线粒体督察基本运转。

臆测团队给普通雄性小鼠喂二甲双胍后，它们肠说念中的瓜氨酸水平较着下落。同期，肠说念对葡萄糖的采纳量却急剧飙升。但给Vil‑Cre:NDI1雄性小鼠喂同等剂量的二甲双胍，它们瓜氨酸水平却莫得较着变化，肠说念也不怎样“抢”葡萄糖了。

这也意味着，二甲双胍证实降糖作用，靠的是扼制肠说念上皮细胞的线粒体复合体I。

既然锁定了靶点，那二甲双胍具体是怎样降血糖的呢？

臆测东说念主员进一步分析后发现，二甲双胍扼制了肠说念上皮细胞的线粒体复合体I之后，这些细胞坐窝堕入了“能量危险”。为了自救，它们初始苟且进行糖酵解。

平时点说，正本肠说念上皮细胞是“细水长流”地逐步运用葡萄糖来发电。可线粒体复合体I被“堵住”之后，它们就不再量入为主了，转而初始“胡吃海塞式”地耗尽葡萄糖。

遵守，肠说念酿成了一块广宽的“葡萄糖海绵”。餐后血糖升高时，大量的葡萄糖还没来得及参预血液去“灾难”血管和器官，中途就被肠说念这块海绵平直吸走了。吸进去的葡萄糖被飞快鼎新成乳酸和乳酰-苯丙氨酸（Lac-Phe）这种代谢物。

二甲双胍通过扼制小肠上皮线粒体复合体I，促使肠说念大量采纳轮回葡萄糖、亢进糖酵解，进而升高血乳酸和Lac-Phe水平

事实上，Lac-Phe自己便是一种自然的食欲扼制剂。它的升高，一样依赖于肠说念线粒体复合体I被扼制。二甲双胍这一招号称批郤导窾，既拦住了餐后血糖的“洪峰”，又扼制了食欲，险些是一矢双穿。

总体而言，上述臆测揭示了，二甲双胍降糖的要津并非传统以为的扼制肝脏产糖，而是通过特异性扼制肠说念上皮细胞中的线粒体复合体I，使肠说念堕入“能量危险”并激活糖酵解，将其鼎新为一块广宽的“葡萄糖海绵”，在餐后飞快吸走大量葡萄糖，鼎新为乳酸和具有食欲扼制作用的乳酰-苯丙氨酸（Lac-Phe），从而既缩短了餐后血糖，又匡助放胆体重。

参考烦闷：

[1]Sebo， Z.L.， Chakrabarty， R.P.， Grant， R.A. et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01530-y

开首 | 梅斯学术

撰文 | JY

裁剪 | 目兮